¿Podría la inhibición de una enzima hepática mejorar la patología del Alzheimer en el cerebro?

02 de agosto de 2023

Para tratar las enfermedades neurodegenerativas, los investigadores enfrentan el desafío de hacer que los medicamentos atraviesen la barrera hematoencefálica. Pero ¿qué pasaría si apuntar a una enzima periférica pudiera funcionar? En el Neuron online del 26 de junio, investigadores dirigidos por Xin-Hong Zhu de la Universidad de Shenzhen, China, informaron que la inhibición de una enzima hepática, la epóxido hidrolasa soluble (sEH), aumentaba la cantidad de ácidos grasos epoxi protectores, en particular el ácido 14,15-epoxieicosatrienoico. , en la sangre de ratones. En dos modelos diferentes de amiloidosis, el 14,15-EET plasmático ingresó al cerebro, donde estimuló las células gliales para limpiar las placas amiloides. La intervención también redujo la p-tau y mejoró la memoria. "Dirigirse al eje hígado-cerebro... puede constituir un enfoque terapéutico prometedor para la prevención del Alzheimer", sugirieron los autores.

Otros también vieron potencial. "[El artículo] revela una nueva vía de interacción hígado-cerebro que modula la neuropatología de la EA... [y] plantea la interesante posibilidad de que la inhibición periférica de sEH pueda proporcionar un beneficio terapéutico para el tratamiento de enfermedades del SNC", escribió Hui Zheng del Baylor College of Medicine, Houston. a Alzforum (comenta abajo). Bruce Hammock de la Universidad de California en Davis, que colabora con Zhu, cree que su investigación es de primera categoría. "Varios investigadores en el campo, utilizando diferentes tecnologías, han llegado a la misma conclusión con respecto a los ácidos grasos epoxi que resuelven la inflamación en el SNC", escribió Hammock.

Limpieza de placa. Las placas amiloides (verde brillante) se acumulan en las cortezas motoras (izquierda), hipocampos (centro) y cortezas entorrinales (derecha) de ratones 3xTgAD de 16 meses (arriba), pero menos cuando la enzima hepática sEH se desactiva en 14 meses (abajo). [Cortesía de Wu et al., Neuron.]

En los últimos años, el sEH y los ácidos grasos epoxi han atraído la atención como posibles objetivos terapéuticos para varias enfermedades crónicas. En el campo del Alzheimer, Zheng descubrió previamente que la sEH está elevada en el cerebro con EA, así como en el cerebro de ratones con amiloidosis. La inhibición de esta enzima en el cerebro de ratones 5XFAD previno la deposición de amiloide, la neuroinflamación y los problemas de memoria (noticias de diciembre de 2020). Zhu y sus colegas informaron hallazgos similares (Chen et al., 2020).

Debido a que el hígado es la principal fuente de ácidos grasos epoxi y un sitio importante para la expresión de sEH, Zhu se preguntó si apuntar a la enzima en este órgano afectaría al cerebro. Los primeros autores conjuntos, Yu Wu y Jing-Hua Dong, crearon knockouts de sEH de hígado condicionales e inducibles y los cruzaron con ratones 5XFAD. Cuando los ratones fueron alimentados con tamoxifeno a los 5 meses de edad, la producción de sEH disminuyó sólo en el hígado. Sin embargo, los efectos se manifestaron en el cerebro, donde el número de placas en el hipocampo, la corteza entorrinal y la corteza motora se desplomó en un 90 por ciento, y el Aβ insoluble se redujo a la mitad. Los ratones obtuvieron mejores resultados que los compañeros de camada de control en varios ensayos de comportamiento, incluido el laberinto en Y, el reconocimiento de objetos novedosos y el condicionamiento del miedo.

En un segundo modelo de amiloidosis, ratones 3xTgAD, que eliminaron la enzima hepática a los 14 meses de edad, también mejoraron la memoria y redujeron las placas amiloides dos meses después (imagen de arriba). También redujo la p-tau entre un tercio y la mitad y los oligómeros de tau, como se observa en la tinción AT8 y T22. Por el contrario, la sobreexpresión de sEH en el hígado de ratones 3xTgAD empeoró la patología cerebral, aumentando el Aβ y la p-tau insolubles y debilitando la memoria.

¿Cómo provocó estos cambios la supresión de sEH? Mediante radiomarcaje, los autores demostraron que su sustrato 14,15-EET cruzaba fácilmente la barrera hematoencefálica. Allí, provocó que los astrocitos liberaran ApoE, lo que a su vez estimuló a la microglía para que expresara TREM2 y eliminara amiloide. Nabil Alkayed, de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón, Portland, señaló que esto encaja con trabajos anteriores que sugieren que la inhibición de la sEH durante la isquemia cerebral induce a la microglía a proteger las neuronas (Wang et al., 2013).

Además, los autores descubrieron que 14,15-EET se unía directamente a Aβ in vitro, impidiendo su agregación e incluso rompiendo los oligómeros de Aβ aislados del cerebro 5XFAD. Cuanto más 14,15-EET había en el cerebro de los ratones 5XFAD y 3xTgAD, menos placa acumulaban. En particular, la infusión de 14,15-EET en los ventrículos laterales de ratones 5XFAD o 3xTgAD también frenó el Aβ y la p-tau insolubles y mejoró la memoria.

Los autores anotaron que el mismo mecanismo hígado-cerebro podría estar funcionando en las personas. La actividad hepática de sEH aumenta durante el envejecimiento, suprimiendo el 14,15-EET plasmático y potencialmente dejando al cerebro más vulnerable a la acumulación de amiloide. Los autores encontraron que este ácido graso era menor en personas con EA que en ancianos sanos. En una pequeña cohorte de 35 pacientes con EA temprana y 15 controles, los niveles bajos de 14,15-EET en plasma discriminaron los grupos con un AUC de 0,97, lo que sugiere potencial como biomarcador temprano de la enfermedad.

Además, la sEH, codificada por el gen EPHX2, está genéticamente ligada a la EA. EPHX2 se encuentra en el locus CLU, un importante sitio de riesgo de EA, y un GWAS reciente lo identificó como uno de los principales objetivos farmacológicos para la enfermedad de Alzheimer (Su et al., 2023). Otros estudios sugieren que la sEH puede desempeñar un papel en la demencia vascular, la enfermedad de Parkinson y la lesión cerebral traumática (Nelson et al., 2014; Ren et al., 2018; Dai et al., 2023).

Los inhibidores de sEH ya se están probando en ensayos clínicos de fase 1 para diversas afecciones, incluidas la hipertensión, los accidentes cerebrovasculares y la resistencia a la insulina, donde hasta ahora han sido bien tolerados (p. ej., Martini et al., 2022). Una empresa fundada por Hammock, EicOsis, prueba su inhibidor EC5026 en ensayos de fase 1 para el dolor neuropático.

"La promesa de los inhibidores de sEH en la enfermedad de Alzheimer es que han demostrado ser beneficiosos en varias de estas afecciones subyacentes (diabetes, inflamación crónica, enfermedades vasculares) y, por lo tanto, pueden apuntar a múltiples vías para prevenir el daño cerebral", dijo Darryl Zeldin del Instituto Nacional de Medio Ambiente. Ciencias de la Salud (NIEHS), Research Triangle Park, Carolina del Norte, escribió a Alzforum. "Los inhibidores de sEH, que han demostrado ser seguros y eficaces en ensayos en humanos en fase inicial, ahora deberían probarse en una población con enfermedad de Alzheimer".—Madolyn Bowman Rogers

La epóxido hidrolasa soluble (sEH) se expresa tanto en tejidos periféricos como en el SNC. Su regulación positiva se ha implicado en múltiples afecciones neurológicas, incluidas la depresión, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que la inhibición genética y farmacológica proporciona beneficios terapéuticos y estos se han atribuido a un mecanismo central. Aquí, los autores presentan un mecanismo alternativo mediante el cual la sEH hepática regula el 14,15-EET, uno de los sustratos de sEH, en la periferia, que luego pasa la barrera hematoencefálica para mediar en las patologías y el comportamiento de Aβ y tau en modelos de ratón con EA.

La importancia del trabajo es doble: en primer lugar, revela una nueva vía de interacción hígado-cerebro que modula la neuropatología de la EA; En segundo lugar, plantea la interesante posibilidad de que la inhibición periférica de sEH pueda proporcionar un beneficio terapéutico para el tratamiento de enfermedades del SNC como la EA.

Dicho esto, el estudio tal como se presenta deja abiertas varias preguntas que justifican una mayor investigación: 1) Nosotros y otros hemos demostrado que los niveles de sEH en el cerebro aumentan en pacientes con EA y modelos de ratón (Lee et al., 2019; Ghosh et al. ., 2020). La fuerte correlación entre la inhibición de sEH y el aumento de EET en el cerebro que observamos respalda un modo de acción central. Por lo tanto, quedan por establecer las contribuciones diferenciales de los efectos centrales versus periféricos. 2) Los efectos sólidos de la inhibición hepática de la sEH en las patologías tanto de Aβ como de tau son intrigantes y plantean la pregunta de si están mediados por vías comunes o distintas. 3) También es intrigante un aumento específico de 14,15-EET, pero no de otros regioisómeros, porque todos estos son sustratos de sEH y se espera que se vean afectados por la inhibición de sEH.

Lee HT, Lee KI, Chen CH, Lee TS.La eliminación genética de la epóxido hidrolasa soluble retrasa la progresión de la enfermedad de Alzheimer . J Neuroinflamación. 17 de diciembre de 2019; 16 (1): 267. PubMed.

Ghosh A, Comerota MM, Wan D, Chen F, Propson NE, Hwang SH, Hammock BD, Zheng H. Un inhibidor de la epóxido hidrolasa reduce la neuroinflamación en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer . Ciencia Transl Med. 9 de diciembre de 2020; 12 (573) PubMed.

La importancia de este estudio es que los inhibidores de sEH administrados periféricamente pueden beneficiar los trastornos del SNC, especialmente la EA, es decir, no es necesario que el fármaco cruce la barrera hematoencefálica, lo cual es un desafío importante en el diseño de fármacos dirigidos al SNC. La observación de que la sEH aumenta con la edad es consistente con nuestra observación anterior de que la sEH aumenta en el endotelio microvascular cerebral en cerebros humanos post mortem de pacientes fallecidos que tenían demencia de tipo vascular (Nelson et al., 2014). Sin embargo, en el artículo actual, los autores observaron un aumento dependiente de la edad en sEH en el hígado de ratones normales, así como en el hígado de un modelo de ratón con EA. Por el contrario, el aumento en nuestro estudio se produjo en el cerebro enfermo. Por lo tanto, parece que los cambios en la sEH hepática no necesariamente contribuyen a la patología de la EA per se, sino que empeoran la EA al disminuir los niveles del antiinflamatorio 14,15-EET, atenuando la fagocitosis microglial. Esta última observación es consistente con un informe anterior que muestra que la inhibición de sEH induce un fenotipo neuroprotector en la microglía activada en el contexto de isquemia cerebral global (Wang et al., 2013).

Es interesante que los pacientes con EA tengan 14,15-EET reducido, ya que puede proporcionar un biomarcador para la detección temprana de la EA. Este hallazgo también es consistente con nuestro trabajo reciente que muestra que los polimorfismos humanos en el receptor recientemente descubierto para 14,15-EET, GPR39, están relacionados con la hiperintensidad de la sustancia blanca, un marcador de demencia vascular en la resonancia magnética, y que la deleción del gen GPR39 causa déficits cognitivos. en ratones (Alkayed et al., 2022; Davis et al., 2021; Bah et al., 2022). La observación de los autores de que la sEH tiene un efecto protector en modelos de EA no es novedosa, ya que se han informado observaciones similares anteriormente (Ghosh et al., 2020; Griñán-Ferré et al., 2020). Los nuevos hallazgos son el papel de la sEH hepática en el establecimiento de los niveles plasmáticos de 14,15-EET y su orientación terapéutica.

Algunos inhibidores de sEH han llegado a ensayos clínicos en humanos, incluido GSK2256294, que recientemente hemos demostrado que es seguro y bien tolerado en pacientes críticamente enfermos con hemorragia subaracnoidea y que disminuye las citoquinas inflamatorias en el LCR de estos pacientes (Martini et al., 2022). Sin embargo, se desconoce la seguridad a largo plazo, lo que sería un requisito para un fármaco contra la EA.

Nelson JW, Young JM, Borkar RN, Woltjer RL, Quinn JF, Silbert LC, Grafe MR, Alkayed NJ. Papel de la epóxido hidrolasa soluble en el deterioro cognitivo vascular relacionado con la edad . Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos. Octubre de 2014; 113-115: 30-7. Publicación electrónica 30 de septiembre de 2014 PubMed.

Wang J, Fujiyoshi T, Kosaka Y, Raybuck JD, Lattal KM, Ikeda M, Herson PS, Koerner IP. La inhibición de la epóxido hidrolasa soluble después de un paro cardíaco/reanimación cardiopulmonar induce un fenotipo neuroprotector en la microglía activada y mejora la supervivencia neuronal . J Metab del flujo sanguíneo cerebral. Octubre de 2013; 33(10):1574-81. Publicación electrónica del 3 de julio de 2013 PubMed.

Alkayed NJ, Cao Z, Qian ZY, Nagarajan S, Liu X, Nelson JW, Xie F, Li B, Fan W, Liu L, Grafe MR, Davis CM, Xiao X, Barnes AP, Kaul S. Control de la resistencia vascular coronaria por eicosanoides a través de un novedoso GPCR . Soy J Physiol Cell Physiol. 2022 1 de mayo;322(5):C1011-C1021. Publicación electrónica 6 de abril de 2022 PubMed.

Davis CM, Bah TM, Zhang WH, Nelson JW, Golgotiu K, Nie X, Alkayed FN, Young JM, Woltjer RL, Silbert LC, Grafe MR, Alkayed NJ. Localización de GPR39 en el cerebro humano que envejece y correlación de expresión y polimorfismo con deterioro cognitivo vascular . Demencia de Alzheimer (Nueva York). 2021;7(1):e12214. Publicación electrónica 2021 14 de octubre PubMed.

Bah TM, Allen EM, García-Jaramillo M, Perez R, Zarnegarnia Y, Davis CM, Bloom MB, Magana AA, Choi J, Bobe G, Pike MM, Raber J, Maier CS, Alkayed NJ.La deficiencia de GPR39 afecta la memoria y altera Oxilipinas y citocinas inflamatorias sin afectar el flujo sanguíneo cerebral en un modelo de deterioro cognitivo en ratones con dieta rica en grasas . Neurociencias de células frontales. 2022;16:893030. Publicación electrónica 2022 6 de julio PubMed.

Ghosh A, Comerota MM, Wan D, Chen F, Propson NE, Hwang SH, Hammock BD, Zheng H. Un inhibidor de la epóxido hidrolasa reduce la neuroinflamación en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer . Ciencia Transl Med. 9 de diciembre de 2020; 12 (573) PubMed.

Griñán-Ferré C, Codony S, Pujol E, Yang J, Leiva R, Escolano C, Puigoriol-Illamola D, Companys-Alemany J, Corpas R, Sanfeliu C, Pérez B, Loza MI, Brea J, Morisseau C, Hammock BD, Vázquez S, Pallàs M, Galdeano C.Pharmacological Inhibition of Soluble Epoxide Hydrolase as a New Therapy for Alzheimer's Disease . Neuroterapéutica. 2 de junio de 2020; PubMed.

Martini RP, Siler D, Cetas J, Alkayed NJ, Allen E, Treggiari MM.Un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de inhibición de la epóxido hidrolasa soluble en pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática . Cuidado del neurocrito. 2022 junio;36(3):905-915. Publicación electrónica 2021 6 de diciembre PubMed.

Este es el tercer artículo que demuestra que la inhibición de sEH es beneficiosa para prevenir el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. Es importante destacar que este es el primer artículo que vincula la sEH en el hígado con el Alzheimer en el cerebro, aunque estudios no relacionados han encontrado conexiones entre la función hepática y la progresión de la EA (Nho et al., 2019). La etiología de la EA se desconoce en gran medida, aunque existen factores de riesgo conocidos, como mutaciones ApoE4, diabetes, inflamación crónica y enfermedad vascular.

La promesa de los inhibidores de sEH en el Alzheimer es que han demostrado ser beneficiosos en varias de estas afecciones subyacentes y, por lo tanto, pueden apuntar a múltiples vías para prevenir el daño a los órganos terminales, en este caso, en el cerebro. Por tanto, este artículo abre la puerta a una mejor comprensión de la patogénesis de la EA y ofrece un posible nuevo tratamiento para el trastorno. Los inhibidores de sEH que han demostrado ser seguros y eficaces en ensayos en humanos en fase inicial deberían probarse ahora en una población con EA.

Nho K, Kueider-Paisley A, Ahmad S, MahmoudianDehkordi S, Arnold M, Risacher SL, Louie G, Blach C, Baillie R, Han X, Kastenmüller G, Trojanowski JQ, Shaw LM, Weiner MW, Doraiswamy PM, van Duijn C , Saykin AJ, Kaddurah-Daouk R, Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer y Consorcio de metabolómica de la enfermedad de Alzheimer. Asociación de enzimas hepáticas alteradas con diagnóstico, cognición, medidas de neuroimagen y biomarcadores del líquido cefalorraquídeo de la enfermedad de Alzheimer . Abierto de red JAMA. 3 de julio de 2019;2(7):e197978. PubMed.

Este artículo contiene una gran cantidad de datos sobre los modelos 5xFAD y 3xAD Tg. En general, nos enseña que la manipulación de la producción periférica de oxilipinas específicas derivadas del ácido araquidónico puede mejorar la patología de Alzheimer mediante actividades pleiotrópicas, incluida la reducción de los oligómeros BACE1 y Aβ, con posible inhibición directa de la formación de agregados, al mismo tiempo que aumenta TREM2 y la eliminación de amiloide fagocítica. Los efectos más impresionantes provienen de la ablación selectiva de Ephx2 hepático después de que la patología está presente: cinco meses en ratones 5xFAD y 14 meses en ratones 3xAD. Muestran una reducción espectacular de la patología a niveles muy bajos compatibles con la eliminación y el tratamiento eficaz de los déficits de conducta. Estos efectos recuerdan los informes de nuestro grupo y otros sobre la curcumina y otros mediadores lipídicos inmunomoduladores, y resaltan el potencial de las intervenciones pleiotrópicas con moléculas pequeñas en una era de infusiones de anticuerpos inherentemente costosas aprobadas por la FDA.

Este artículo hace más que esto al establecer el impacto de las manipulaciones bidireccionales de la vía del ácido araquidónico/Ephx2 y los productos que aumentan o disminuyen la patología. Muestra alteraciones relacionadas con la edad en la producción hepática y los niveles circulantes de 14,15-EET y en las proporciones DHET/EET en los dos modelos animales, lo que aboga por un cambio de edad hepática primaria tratable. También agregan algunos datos que comparan los niveles de estas oxilipinas en el control normal y en los pacientes con EA para sugerir una “relevancia traslacional”.

El estudio tiene algunas limitaciones. 1) No incluye interacciones de ApoE4 con efectos importantes sobre TREM2 y mediadores lipídicos. 2) Los cambios relacionados con la edad en ratones muestran un salto entre las edades de 5 y 7 meses, lo que equivale a adultos normales, y solo llegan hasta los 18 meses, mientras que los estudios en ratones que envejecen generalmente incluyen puntos finales a los 24 meses, o incluso a los 28 meses y más allá, como en el artículo reciente sobre la taurina y el envejecimiento (noticias de junio de 2023). 3) Es necesario reforzar los datos humanos, incluso sobre las medidas de MCI y el envejecimiento. Me gustaría una discusión sobre cómo sus hallazgos se relacionan con múltiples, amplios e imparciales estudios de lipidómica plasmática en humanos y modelos de ratón. No tengo claro que estos estudios imparciales hayan medido estos lípidos y hayan encontrado, o no, cambios relacionados con la edad o la EA. En general no los resaltan. 4) Aparte de Aβ, los objetivos directos, frente a los receptores, de los mediadores lipídicos no se identifican ni se discuten.

A pesar de las limitaciones, este estudio agrega datos de tauopatía y ratones 3xAD a artículos anteriores de este grupo, informando grandes efectos en ratones 5xFAD que vincularon la eficacia de su intervención con una mayor biogénesis lisosomal y eliminación de amiloide en los astrocitos.

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