Proteína viral R (Vpr)

BMC Infectious Diseases volumen 23, número de artículo: 512 (2023) Citar este artículo

Detalles de métricas

Los trastornos neurocognitivos asociados al VIH (HAND) son el resultado de la actividad del VIH-1 dentro del sistema nervioso central (SNC). Si bien la introducción de la terapia antirretroviral (TAR) ha reducido significativamente la aparición de casos graves de HAND, aún persisten casos más leves. La persistencia de HAND en la era moderna de ART se ha relacionado con un perfil inflamatorio crónico desregulado. Cada vez hay más pruebas que sugieren un papel potencial de la proteína viral R (Vpr) en la desregulación de los procesos neuroinflamatorios en personas que viven con el VIH (PVVIH), lo que puede contribuir al desarrollo de HAND. Dado que el papel de Vpr en los mecanismos neuroinflamatorios no se ha definido claramente, realizamos una revisión de alcance de los estudios de investigación fundamentales sobre este tema. La revisión tuvo como objetivo evaluar el tamaño y el alcance de la literatura de investigación disponible sobre este tema y proporcionar comentarios sobre si Vpr contribuye a la neuroinflamación, como se destaca en los estudios fundamentales. Según los criterios de selección especificados, 10 estudios (6 de los cuales se basaban en cultivos celulares y 4 incluían experimentos con animales y cultivos celulares) fueron elegibles para su inclusión. Los principales hallazgos fueron que (1) Vpr puede aumentar los marcadores neuroinflamatorios, y los estudios informan consistentemente niveles más altos de TNF-α e IL-8, (2) Vpr induce (neuro)inflamación a través de vías específicas, incluidas PI3K/AKT, p38- Los canales MAPk, JNK-SAPK y Sur1-Trpm4 en astrocitos y p38 y JNK-SAPK en células mieloides, y (3) las firmas de aminoácidos de proteínas específicas de Vpr (73R, 77R y 80A) pueden desempeñar un papel importante en la exacerbación de la neuroinflamación y la neuropatofisiología de HAND. Por lo tanto, se debe investigar la Vpr por su posible contribución a la neuroinflamación en el desarrollo de HAND.

Informes de revisión por pares

El VIH-1 causa un espectro de déficits neurocognitivos conocidos como trastornos neurocognitivos asociados al VIH (HAND) [1]. Según la hipótesis del caballo de Troya, el VIH-1 puede atravesar la barrera hematoencefálica infiltrándose en monocitos que luego se transforman en macrófagos, permitiendo que el virus ingrese al sistema nervioso central (SNC) [2]. Una vez dentro del SNC, el VIH-1 utiliza varios mecanismos para inducir daño neuronal, contribuyendo así al desarrollo de HAND [2]. Varias proteínas virales están involucradas en la neuropatogénesis asociada al VIH-1, entre ellas; glicoproteína 120 (gp120) [3,4,5], transactivador de la transcripción (Tat) [6,7,8], factor negativo (Nef) [9, 10], regulador de la expresión de proteínas del virión (Rev) [11] y proteína viral R (Vpr) [12, 13].

Cada vez hay más pruebas que sugieren que Vpr actúa como una importante proteína accesoria multifuncional del VIH-1 [14, 15]. Vpr es una proteína básica de catorce kilodaltons compuesta por 96 aminoácidos y consta de tres hélices anfifílicas [16]. Estos paquetes de hélices α se extienden a las regiones de aminoácidos 17–33, 38–50 y 55–77 y están flanqueados por dominios N y C-terminales flexibles no estructurados que están cargados negativa o positivamente, respectivamente [16]. Vpr desempeña un papel fundamental en la patogénesis del VIH-1 [17], incluida la infección de células en división y no en división (células T mieloides y en reposo) a través de diversos efectos (localización nuclear, detención del ciclo celular, apoptosis y otros efectos debidos). a la unión del factor 1 asociado a DDB1-Cul4 (DCAF) -1), así como a la transactivación de genes virales y del huésped [15, 18]. Además, la evidencia sugiere la participación de Vpr en la neuropatogénesis del VIH-1 [19]. Vpr es una proteína transductora capaz de ser internalizada por células gliales y neuronas [20, 21] y puede afectar negativamente la salud neuronal. Al albergar el VIH-1 en el SNC, la Vpr extracelular daña las neuronas al elevar los niveles de caspasa 3, caspasa 6 y citocromo C, lo que en última instancia conduce a la apoptosis neuronal [22]. La Vpr extracelular también puede afectar negativamente a la barrera hematoencefálica [23], aumentando potencialmente la afluencia de células infectadas al SNC. Además, la microglia y los astrocitos que están expuestos a Vpr in vitro exhiben cambios en el metabolismo, especies reactivas de oxígeno, producción de lactato, trifosfato de adenosina, glutatión e inflamación [24, 25], todos los cuales son mecanismos reconocidos que contribuyen a la neuropatogénesis del VIH-1 [ 19, 20, 22, 26]. Los aminoácidos Vpr específicos se han relacionado con la presentación clínica de HAND en personas que viven con el VIH (PVVIH) [12].

El papel de Vpr en el desarrollo de HAND es de interés porque, al igual que Tat [27], incluso en ausencia de replicación viral activa y con el uso eficaz de la terapia antirretroviral (TAR), Vpr todavía puede detectarse en la periferia y SNC de personas que viven con el VIH [22, 28, 29]. Por lo tanto, Vpr puede tener un papel funcional en el desarrollo de HAND en la era del ARTE moderno.

Aunque las formas clínicamente más graves de HAND han disminuido con la introducción del TAR, las formas más leves continúan persistiendo [30]. Se plantea la hipótesis de que la persistencia de HAND en la era ART se debe a la activación inmune continua y a la inflamación de bajo grado que experimentan las personas que viven con el VIH [31]. El hecho de que la Vpr extracelular pueda detectarse en la sangre periférica independientemente de la supresión viral [29] y esté presente en el SNC [32] sugiere que la Vpr podría contribuir al perfil inflamatorio desregulado observado en las personas que viven con el VIH en la era moderna del TAR. Sin embargo, la posible relación entre Vpr y la neuroinflamación aún no se ha definido claramente. Por lo tanto, el objetivo principal de esta revisión de alcance fue determinar el alcance de la evidencia disponible mediante la revisión de toda la literatura sobre este tema hasta la fecha y determinar el valor de realizar una revisión sistemática completa y un metanálisis para proporcionar comentarios sobre si Vpr contribuye a neuroinflamación como se destaca en estudios fundamentales. Los objetivos secundarios de este estudio fueron explorar el impacto de la presencia de Vpr en los marcadores y vías inflamatorias, así como evaluar si las variaciones en los aminoácidos de Vpr influyen en la neuroinflamación y la salud neuronal.

Esta revisión de alcance tuvo como objetivo sintetizar la literatura existente de estudios básicos/fundamentales que investigan la neuroinflamación inducida por Vpr para proporcionar comentarios sobre su posible contribución al daño neuronal. Sin embargo, la evidencia disponible sobre este tema sigue siendo limitada, lo que hace que sea incierto si se puede realizar una revisión sistemática integral y un metanálisis. Por lo tanto, realizar una revisión de alcance es un paso inicial crucial para determinar la viabilidad y el valor de realizar una revisión sistemática completa y un metanálisis. Esta revisión de alcance se ha realizado de acuerdo con las pautas de Elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis para revisiones de alcance (PRISMA-ScR).

Se incluyeron estudios que midieron marcadores inflamatorios inducidos por Vpr en células cerebrales. Por lo tanto, estos incluyeron investigaciones de células neuronales transfectadas y/o expuestas a Vpr, células endoteliales microvasculares del cerebro, astrocitos, microglía y tejidos cerebrales animales. Los estudios que midieron la inflamación inducida por Vpr a partir de monocitos/macrófagos tuvieron que asociar directamente los niveles de expresión con el daño neuronal para ser incluidos. Para garantizar la comparabilidad, las mediciones de los marcadores debían realizarse mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) o matrices de citocinas similares (p. ej., Bioplex, matriz de perfilador de proteoma), reacción en cadena de la polimerasa (PCR) específica de la transcripción, inmunocitoquímica, inmunohistoquímica e inmunofluorescencia. Se excluyeron los estudios que investigaron la inflamación de cualquier otra célula transfectada/expuesta a Vpr que no estuviera relacionada con el SNC. Se excluyeron los estudios puramente clínicos. Aunque se hicieron esfuerzos para excluir todos los estudios clínicos que investigaron la relación entre Vpr y HAND y/o Vpr y la inflamación periférica, ciertos estudios tenían diseños tanto fundamentales (p. ej., modelos de cultivo celular) como clínicos (p. ej., tejido cerebral humano o LCR). Sin embargo, para los fines de esta revisión, sólo se extrajeron los datos fundamentales y preclínicos (in vivo e in vitro), y se excluyeron todos los datos clínicos de estos estudios. Los estudios clínicos que investigaron Vpr se centraron únicamente en la correlación entre aminoácidos específicos de Vpr y el deterioro neurocognitivo [12, 33], o la relación entre la presencia de Vpr en la sangre y niveles elevados de marcadores inmunológicos específicos; Molécula de adhesión intercelular soluble (sICAM) -1 y ligando con motivo CC (CCL) 2 [29]. Hasta la fecha, ningún estudio clínico ha explorado la relación entre Vpr, la neuroinflamación y el deterioro neurocognitivo. Por lo tanto, no se incluyeron estudios clínicos en esta revisión.

Se realizó una búsqueda exhaustiva en las bases de datos PubMed, Scopus y Web of Science para identificar estudios relevantes. La búsqueda incluyó todos los estudios publicados hasta el 27/02/2023, sin restricciones en las fechas de publicación. Sólo se incluyeron estudios publicados en inglés. La estrategia de búsqueda detallada para cada base de datos se puede encontrar en el archivo complementario. Se aplicaron los siguientes términos de búsqueda a PubMed: Viral protein R [tw] OR Gene Products, vpr [mh]) AND (HIV related neurocognitive desordenes [mh] OR HAND [tw] OR neurocognitive [tw] OR cogniti* [tw] OR Pruebas neuropsicológicas [mh] O daño neuronal [tw] O apoptosis neuronal [tw] O inflamación [mh] O Citocinas [mh] O Quimiocinas [mh] O Inflamación neurogénica [mh] O neuroinflamación [tw] O TNF [tw] O Interleucinas [mh] O interleucinas [tw] O Microglia [mh] O Monocitos [mh] O Microglia [mh] O microglia [tw] O Monocitos [mh] O monocitos* [tw] O sCD163 [tw] O sCD14 [tw] O sCD40 [tw] O Neopterina [mh] O Interferones [mh].

Además, se realizaron búsquedas manuales en las secciones de referencia y, cuando fue necesario, se estableció contacto con los autores de los estudios incluidos para obtener cualquier estudio relevante sobre el tema. La estrategia de búsqueda y los artículos recuperados se muestran en la Fig. 1.

Todos los artículos se recuperaron y cargaron en una única base de datos utilizando un administrador de referencias (EndNote X9, Clarivate, PA, EE. UU.). Dos autores, MEW y PJWN identificaron de forma independiente los estudios que cumplían los criterios de inclusión. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso entre los dos autores. Si no se podía llegar a una resolución, se consultaba a un tercer autor o investigador senior involucrado en el estudio para arbitraje. Se utilizó el Kappa de Cohen para medir el acuerdo entre evaluadores. La extracción de datos abarcó el tipo de modelo de investigación, los marcadores investigados, los ensayos y los hallazgos clave. Los datos extraídos se categorizaron y clasificaron posteriormente en función de variables relevantes (Tablas 1 y 2).

MEW evaluó la calidad de los estudios incluidos. El criterio de calidad fue adoptado a partir de las herramientas de evaluación crítica del Instituto Joanna Briggs (JBI). Aquí hemos modificado las herramientas de evaluación crítica del JBI implementando una escala Likert [34] para proporcionar una medida cuantitativa de la calidad del estudio. Adoptamos y modificamos las preguntas de calidad relevantes para los estudios in vitro y/o in vivo. Éstas incluyeron cuatro preguntas relacionadas con el diseño del estudio; (1) ¿Está claro en el estudio cuál es la "causa" y cuál es el "efecto" (es decir, no hay confusión sobre qué variable aparece primero)? (2) ¿había un grupo de control? (3) ¿Hubo múltiples mediciones del resultado antes y después de la intervención/exposición? y (4) ¿se midieron los resultados de manera confiable? Esto se refiere a si los estudios garantizaron la precisión, coherencia y reproducibilidad de las mediciones mediante la realización de estudios de replicación independientes y el empleo de otras medidas apropiadas. Cada pregunta se calificó con 0 = no, 1 = parcialmente y 2 = sí. Todos los estudios con calificaciones sumativas entre 6 y 8 se clasificaron como de alta calidad. Los estudios con calificaciones entre 3 y 5 se consideraron de calidad intermedia y entre 0 y 2, de baja calidad (Tabla complementaria 1).

La estrategia de búsqueda arrojó un total de 1635 estudios de investigación, como se indica en la Fig. 1. Se eliminaron los duplicados (n = 45), lo que resultó en 1590 estudios. Posteriormente, se examinaron los resúmenes y los títulos y se excluyeron un total de 1532 estudios. De los 58 estudios restantes, se evaluaron artículos de texto completo y se excluyeron 48 adicionales, como se describe en la Fig. 1. El kappa fue de 0,95, lo que indica una concordancia casi perfecta [35]. Utilizando los criterios de selección especificados, 10 estudios fundamentales fueron elegibles para su inclusión.

A partir de los estudios incluidos, se investigaron varios tipos de muestras, incluidas MVEC, HFA, HA, HFN, tejido cerebral de ratones y ratas, MFN, células mieloides (monocitos humanos, MDM y microglía humana primaria), células de neuroblastoma y neuronas primarias. Además, las mediciones de marcadores inmunitarios se realizaron utilizando una variedad de herramientas, como ELISA [23, 36, 37], matrices de citocinas [26, 38], PCR de marcadores inmunitarios [22, 25, 32, 36, 38, 39], inmunocitoquímica. [25, 38], inmunohistoquímica [40] e inmunofluorescencia [32].

Todos los estudios se consideraron de alta calidad, con descripciones claras de la causa y los resultados esperados, un grupo de control, el uso de múltiples investigaciones (p. ej., inflamación y activación de la vía) y mediciones y técnicas apropiadas para responder la pregunta de investigación (Tabla complementaria 1).

En este estudio, realizamos una revisión del alcance de la investigación fundamental centrada en la neuroinflamación inducida por Vpr. Al aplicar criterios de selección específicos, identificamos 10 estudios elegibles para su revisión, incluidos 6 estudios realizados en entornos de cultivo celular y 4 estudios que involucraron experimentos con animales y cultivos celulares. Estas investigaciones se centraron principalmente en evaluar los niveles de neuroinflamación en células que se encuentran predominantemente en el SNC, utilizando diversas metodologías. La revisión reveló varios hallazgos notables que merecen atención.

Primero, según los estudios fundamentales revisados, es evidente que la exposición/transfección de Vpr contribuye al nivel de neuroinflamación. Estos estudios investigaron los niveles de inflamación cuando las células endoteliales mieloides y microvasculares se transfectaron/expusieron a Vpr (Tabla 1). Si y sus colegas (2002) informaron que las células de microglía infectadas con Vpr positivo exhibían un ligando de quimiocina CC (CCL)5 significativamente mayor en comparación con la microglía Vpr negativa y con infección simulada [37]. Además, otro estudio encontró que los MDM infectados por VIH-1 (Vpr-positivo de tipo salvaje) daban como resultado una mayor producción de interleucina (IL)-1β, IL-8 y factor de necrosis tumoral (TNF)-α en los niveles transcripcional y/o niveles de proteína en comparación con los MDM infectados por VIH-1 (mutante con eliminación de Vpr) [36]. Respaldando los hallazgos para la IL-1β, los macrófagos humanos expuestos a Vpr demostraron un aumento sustancial en la expresión de la proteína IL-1β [32]. Se observó una tendencia similar con respecto a otros tipos de marcadores inflamatorios, como lo mostraron en trabajos anteriores de Na y colegas (2011), quienes informaron que las células mieloides transfectadas positivas para Vpr producían significativamente más interferón (IFN)-α y TNF-α en comparación con Células transfectadas simuladamente negativas para Vpr [39]. En un estudio que investigó las MVEC tratadas con Vpr, se encontró que la secreción de TNF-α estaba elevada en comparación con los controles [23]. Además, otro estudio indicó que los niveles de transcripción de IL-6 eran más bajos en monocitos estimulados con Vpr en comparación con las células no estimuladas, y los niveles de IL-6 disminuyeron de manera dependiente de la concentración con un aumento de Vpr [22] (Tabla 1; Fig. 2).

Los estudios revisados ​​también investigaron los niveles de inflamación cuando los astrocitos fueron expuestos/transfectados con Vpr. Se informaron diferencias significativas en los niveles de marcadores inflamatorios en comparación con las células de control [22, 26, 38, 40] (Tabla 2; Fig. 2). Ferrucci y colegas (2013) informaron que cuando los HFA se trataron con Vpr recombinante (rVpr), se indujeron niveles más altos de IL-6, IL-8, CCL2 y factor inhibidor de la migración (MIF) en comparación con los HFA no tratados [26]. Gangwani y colegas (2013) informaron que los astrocitos transfectados con Vpr secretaban un aumento de CCL5 a nivel genético y proteico en comparación con los controles transfectados simuladamente [25]. Gangwani y Kumar (2015) investigaron más a fondo marcadores adicionales e informaron que los astrocitos transfectados con Vpr secretaron mayores niveles de proteína IL-6 e IL-8 en todos los puntos de tiempo analizados (6, 12, 24, 48 y 72 h) con un pico en 72 h en comparación con los controles transfectados simuladamente [38] (Tabla 2; Fig. 2).

En un estudio con astrocitos de tejido cerebral de pacientes infectados por VIH, la mayor expresión de Vpr se colocalizó con la expresión regulada positivamente de TLR4, TNF-α, factor nuclear Kappa B (NF-κB) y receptor de sulfonilurea 1 (Sur1): potencial receptor transitorio. melastatina 4 (Trpm4) [40] (Tabla 2; Fig. 2). NF-κB es un factor de transcripción [41, 42], TLR4 es un receptor de reconocimiento de patrones [43] y Sur1-Trpm4 es un canal iónico [44], todos los cuales se sabe que están involucrados en las vías de inflamación inducida por el VIH-1. . Un estudio realizado por Jones y colegas (2007) encontró que en astrocitos estimulados por Vpr infectados por VIH-1, los niveles de transcripción de IL-1β eran más bajos en comparación con los controles no estimulados, y los niveles de IL-1β disminuyeron de una manera dependiente de la concentración con un aumento de Vpr. 22]. El mismo estudio encontró que en los astrocitos estimulados por Vpr infectados por VIH-1, los niveles de IL-6 eran más bajos en concentraciones de Vpr de 1 nM y 10 nM, respectivamente, y la IL-6 solo era mayor en una concentración de Vpr de 100 nM en comparación con las células de control. [22] (Tabla 2). En conjunto, estos hallazgos respaldan la premisa de que Vpr es importante en la mediación de la neuroinflamación.

En segundo lugar, los estudios revisados ​​investigaron varios marcadores inflamatorios, incluidos CCL2, CCL5, IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-α, IP-10, MIF, NF-κB, TLR4 y TNF-α. Entre estos marcadores, la mayoría de los estudios se centraron en TNF-α (n = 4), IL-6 (n = 3), IL-8 (n = 3) e IL-1β (n = 3). Con base en los marcadores investigados con mayor frecuencia (consulte el resumen de las Tablas 1 y 2), consideramos que los marcadores eran dignos de mención cuando más de dos estudios independientes informaron consistentemente una tendencia similar en los niveles del marcador inflamatorio en presencia de Vpr. Los estudios informaron consistentemente niveles aumentados de TNF-α en cultivos celulares con MVEC [23], células mieloides [39], MDM [36] y astrocitos [40] que fueron expuestos a Vpr en comparación con células transfectadas/tratadas de forma simulada (Fig. 2). De manera similar, los niveles de IL-8 de cultivos celulares de MDM [36] y HFA [26, 38] que fueron expuestos a Vpr fueron consistentemente más altos, en comparación con las células transfectadas/tratadas de forma simulada. Sin embargo, los hallazgos para IL-1β e IL-6 fueron inconsistentes, a pesar de que más de dos estudios independientes informaron sobre ellos (Tablas 1 y 2). Específicamente, se encontró que los niveles de IL-1β en astrocitos y MDM eran más bajos cuando se trataban/transfectaban con Vpr [22, 36], mientras que la microglía exhibía niveles más altos [32] (Tablas 1 y 2). De manera similar, los hallazgos con respecto a la IL-6 en experimentos con cultivos celulares fueron contradictorios, observándose niveles más bajos en astrocitos y monocitos [22], y niveles más altos observados en HFA [26, 38] cuando se trataron/transfectaron con Vpr (Fig. 2). ). Por lo tanto, los niveles más altos de TNF-α e IL-8 pueden ser marcadores dignos de mención inducidos por Vpr para futuras investigaciones (Tablas 1 y 2).

En tercer lugar, aunque el VIH-1 interactúa con varias moléculas de señalización, la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) es de particular interés, ya que estas quinasas desempeñan un papel en diversas actividades celulares como la activación, proliferación, diferenciación, supervivencia y producción de citoquinas. 45]. Además, se ha demostrado que las MAP quinasas, incluidas p38 y c-Jun N-terminal quinasa (JNK), están involucradas en la inmunorregulación y en el control de la producción y secreción de varias citocinas [46]. Los hallazgos presentados en esta revisión indican que Vpr induce inflamación a través de vías y canales específicos (Fig. 3A-Fig. 3B). Específicamente, la presencia de VIH-1 (tipo salvaje positivo para Vpr) resultó en una mayor producción de los marcadores inmunes IL-1β, IL-8 y TNF-α en comparación con el VIH-1 (mutante con Vpr eliminado), y esto se atribuyó a aumento de la activación de p38 y de la proteína quinasa activada por estrés (SAPK)/JNK en MDM infectados por VIH-1 (tipo salvaje Vpr positivo) [36] (Fig. 3A). Estos niveles elevados de marcadores inmunes se observaron en presencia de otras proteínas virales, incluidas gp120 y Tat, lo que proporciona evidencia de un papel indirecto de Vpr en la inducción de neuroinflamación [36]. La participación de la inflamación inducida por Vpr en estas vías fue respaldada aún más por el trabajo realizado por Gangwani y colegas (2013, 2015), quienes demostraron que Vpr activa los factores de transcripción NF-κB, la proteína activadora (AP)-1 y CCAAT/potenciador de unión. proteína (C/EBP)-δ a través de proteínas quinasas aguas arriba fosfoinositida 3-quinasas (PI3K)/proteína quinasa B (Akt), p38-MAPK y JNK-MAPK, lo que lleva a la inducción de CCL5, IL-6 e IL-8 en astrocitos [25, 38] (Fig. 3A). Otra vía destacada en esta revisión involucra a Trpm4, un canal catiónico monovalente no selectivo que se asocia con Sur1 para formar Sur1-Trpm4. Se sabe que los canales Sur1-Trpm4 están involucrados en la neuropatología de varios trastornos [47]. Un estudio reciente informó que las respuestas proinflamatorias inducidas por Vpr del VIH-1 (TLR4, TNF-α, NF-κB) y la apoptosis estaban mediadas a través del canal Sur1-Trpm4 en los astrocitos [40] (Fig. 3B).

En cuarto lugar, aminoácidos específicos de la proteína Vpr se han relacionado con niveles más altos de neuroinflamación y/o apoptosis neuronal. Na y sus colegas (2011) investigaron el tejido cerebral post mortem como investigación preliminar antes de proceder a enfoques fundamentales. Los autores encontraron que firmas específicas, Vpr 77Q, eran altamente prevalentes en cerebros humanos con demencia (17/18), mientras que Vpr 77R era más prevalente en cerebros no dementes (7/9) [39]. Por lo tanto, su objetivo era mapear e investigar los mecanismos de estas mutaciones específicas (Vpr de longitud completa y péptidos mutados por Vpr, Vpr 77Q y Vpr 77R) utilizando modelos in vitro e in vivo. Se informó un hallazgo inesperado, que indica que las células mieloides transfectadas con Vpr 77R indujeron significativamente más TNF-α e IFN-α en comparación con Vpr 77Q, Vpr-null (vector sin expresión) y exposición simulada (plásmido proviral con envoltura defectuosa del VIH-1). ) microglía. Además, Vpr 77R mostró la mayor neurotoxicidad en comparación con Vpr 77Q y Vpr-null, en consonancia con la respuesta neuroinmune [39]. Los sobrenadantes derivados de células mieloides transfectadas con Vpr77R y Vpr77Q provocaron reducciones significativas en la viabilidad neuronal medida por la inmunorreactividad de la β-tubulina en HFN, en comparación con los sobrenadantes de las células transfectadas con Vpr nulo. A partir de entonces, se implantaron estereotácticamente Vpr de longitud completa (aminoácidos 1 a 96) y péptidos mutados por Vpr (Vpr 77Q y Vpr 77R) en el cuerpo estriado de ratones. Aunque el estudio no midió directamente los marcadores inflamatorios en el cerebro de los animales, se midió la molécula adaptadora de unión al calcio ionizado 1 (Iba-1) en relación con el daño neuronal. Iba-1 es un marcador de activación de microglía, que desempeña un papel clave en la mediación de la inflamación durante la infección por VIH-1 [48]. Se observó una inmunorreactividad mínima de Iba-1 en los ganglios basales de los animales a los que se les implantó solución salina tamponada con fosfato (PBS), mientras que el número de microglías inmunopositivas a Iba-1 aumentó en los animales a los que se les implantó Vpr- y Vpr 77R de longitud completa, lo que indica una inmunorreactividad glial. respuesta a la lesión celular [39]. La inmunorreactividad de Iba-1 no difirió entre los animales implantados con PBS y los animales implantados con Vpr 77Q [39]. Curiosamente, se encontró un número reducido de neuronas en animales a los que se les implantó Vpr y Vpr 77R de longitud completa en comparación con aquellos a los que se les implantó Vpr 77Q y el grupo de control [39].

El día 28 después de la implantación del cuerpo estriado, tanto Vpr como Vpr 77R de longitud completa provocaron un aumento significativo en las rotaciones ipsiversivas (comportamiento rotatorio) en comparación con los animales implantados con PBS. El aumento de las rotaciones ipsiversivas indica neuropatología y está específicamente relacionado con la privación unilateral de dopamina, como se muestra en modelos de función estriatal en roedores [49]. Aunque Ferrucci y colegas (2013) no investigaron directamente los niveles de marcadores inflamatorios en cerebros de animales, sí investigaron los niveles de glutatión en células de neuroblastoma SK-N-SH expuestas a medios condicionados con rVpr o rVpr mutante (R73 y A80). El glutatión es un controlador del equilibrio redox [50], y un desequilibrio redox puede contribuir a los niveles de inflamación en la infección por VIH-1 [50]. La exposición al medio condicionado rVpr o rVpr mutante (R73 y A80) resultó en una disminución de la síntesis de glutatión y un aumento de la apoptosis (medida por el número de núcleos apoptóticos) en comparación con las células de neuroblastoma SK-N-SH no tratadas [26].

Los estudios incluidos en esta revisión informaron colectivamente que Vpr puede contribuir de forma independiente a los niveles neuroinflamatorios desregulados y puede inducir directamente la apoptosis neuronal. Sin embargo, estos estudios no determinaron si la neuroinflamación inducida por Vpr es responsable del daño neuronal observado o si el daño neuronal observado se debe principalmente a la neurotoxicidad directa de Vpr. Sin embargo, un estudio informó una reducción de la muerte de las células neuronales cuando los niveles de neuroinflamación inducida por Vpr eran más bajos [39]. Aunque este estudio no demostró que la inflamación inducida por Vpr mediara la toxicidad neuronal observada, es razonable especular que puede haber una relación entre el aumento de la neuroinflamación inducida por Vpr y el daño neuronal. Sin embargo, aún se desconoce hasta qué punto la neuroinflamación inducida por Vpr contribuye al daño neuronal.

Por último, debido al número limitado y a la heterogeneidad de los estudios existentes que investigaron la neuroinflamación inducida por Vpr, no se pudo realizar una revisión/metanálisis sistemático completo. A pesar de esto, esta revisión difunde los hallazgos de la investigación más relevantes hasta la fecha, que pueden proporcionar una base para futuros estudios para comprender el papel de la neuroinflamación inducida por Vpr en el desarrollo del daño neuronal y HAND.

Aquí hemos revisado y sintetizado diez estudios fundamentales que investigan la neuroinflamación inducida por Vpr. Los estudios incluidos representan el alcance de la literatura de investigación disponible sobre este tema, aunque limitado, y sugieren una cantidad cada vez mayor de evidencia que respalda el papel potencial de Vpr en el mecanismo neuroinflamatorio del VIH-1. Como se destacó en los estudios revisados, el hallazgo principal fue que la Vpr soluble contribuye a la neuroinflamación, y los estudios informaron consistentemente niveles más altos de TNF-α e IL-8 en presencia de Vpr. Los hallazgos adicionales fueron que (1) Vpr induce inflamación a través de vías específicas, incluidas PI3K/AKT, p38-MAPk, JNK-SAPK y el canal Sur1-Trpm4 en astrocitos y las vías p38 y JNK-SAPK en células mieloides, y que ( 2) las firmas de aminoácidos de la proteína Vpr (73R, 77R y 80A) pueden desempeñar un papel importante en la exacerbación de la neuroinflamación y la neuropatofisiología de HAND.

En primer lugar, de los estudios revisados, IL-6, IL-1β, TNF-α e IL-8 fueron los marcadores investigados con mayor frecuencia. Los niveles de IL-6 e IL-1β variaron, y las células expuestas/transfectadas con Vpr produjeron o secretaron niveles tanto más altos como más bajos de las respectivas interleucinas en comparación con las células de control. Es plausible sugerir que estas variaciones observadas pueden deberse al tipo de célula investigada para IL-6 (líneas celulares astrocíticas, HFA y monocitos) e IL-1β (astrocitos, MDM y microglía). Además, es relevante señalar que los estudios que investigaron estos marcadores también difirieron en el modo de exposición (células infectadas por VIH-1 (Vpr positivas versus Vpr negativas) y/o exposición extracelular a Vpr), duración de la infección por VIH-1/Vpr exposición, la concentración de VIH-1 (título viral)/Vpr y la técnica/ensayo utilizado para medir los marcadores (Tabla complementaria 2), todo lo cual puede haber influido en los hallazgos de los estudios informados.

Por el contrario, los estudios informaron consistentemente niveles más altos de TNF-α e IL-8 en astrocitos y células mieloides expuestas o transfectadas con Vpr. Dado que la Vpr soluble circula en el cerebro y el SNC de las personas que viven con el VIH [22, 39] y contribuye al aumento de los niveles de TNF e IL-8 en las células del SNC [26, 38, 40], esto sugiere que la Vpr puede desempeñar un papel importante. papel en la desregulación de la neuroinflamación en personas que viven con el VIH. En revisiones anteriores realizadas por nuestro grupo, informamos que los niveles de TNF-α (sangre) e IL-8 (LCR y sangre) eran consistentemente más altos en las personas que viven con el VIH y se asociaban con deterioro neurocognitivo [51, 52]. Por lo tanto, estos marcadores pueden ser de interés para futuros estudios destinados a estudiar el papel potencial de la inflamación en los efectos de Vpr sobre el daño neuronal y el deterioro neurocognitivo en personas que viven con el VIH.

En segundo lugar, en los MDM, Vpr activó la vía p38 y JNK-SAPK, lo que resultó en una mayor producción de IL-1β, IL-8 y TNF-α [36]. Si bien se ha establecido que la activación de p38 y JNK-SAPK implica inflamación inducida por Vpr, aún no se ha dilucidado la vía exacta para esto. Una explicación plausible es que la activación de estas moléculas de señalización puede fosforilar y/o translocar factores de transcripción que pueden activar los promotores de estos marcadores inflamatorios en los MDM. Se sabe que varias proteínas virales del VIH-1, como gp120 [5, 53], Nef [54, 55] y Tat [56, 57], interactúan con las vías MAPK. Estudios anteriores han demostrado que la inducción de la expresión de los genes IL-1β, IL-8 y TNF-α se ha relacionado con la vía MAPK [45, 58]. Por lo tanto, los estudios futuros deberían investigar más a fondo las vías MAPK exactas relacionadas con la neuroinflamación inducida por Vpr como puntos de anclaje en el desarrollo de terapias para inhibir la neuroinflamación inducida por Vpr y el posible daño neuronal.

Las vías de señalización responsables de la inducción de IL-6, IL-8 y CCL5 en astrocitos incluyen la activación de NF-κB, AP-1 y C/EBP-δ. Además, la producción de TNF-α inducida por Vpr a partir de astrocitos se ha relacionado con una mayor expresión del canal Sur1-Trpm4. Sin embargo, no se ha establecido el mecanismo exacto entre la regulación positiva del canal Sur1-Trpm4 y la neuroinflamación inducida por Vpr (es decir, TNF-α). El aumento de la expresión de los canales funcionales Sur1-Trpm4 puede provocar una entrada excesiva de sodio (Na+) en las células, lo que provoca inflamación celular, lo que a su vez contribuye a la muerte celular necrótica y a la neuroinflamación. Se demostró que este es el caso de muchas formas de lesión del SNC en modelos preclínicos de isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal y hemorragia subaracnoidea [44]. Además, se ha demostrado que el bloqueo farmacológico del canal Sur1-Trpm4 atenúa la neuroinflamación y la neurodegeneración en los modelos animales mencionados anteriormente [44]. Como lo muestran Li y colegas (2020), la glibenclamida, inhibidora de Sur1-Trpm4, suprimió la apoptosis inducida por Vpr de una manera dependiente de la concentración de Vpr en cultivos de SNB19. Sin embargo, no está claro si esta apoptosis inducida por Vpr está directamente relacionada con la neuroinflamación inducida por Vpr en los astrocitos [40].

En tercer lugar, varias mutaciones en Vpr se han relacionado con mecanismos de patología del VIH-1 y con un posible escape inmunológico del virus. Aquí, los hallazgos informaron que las firmas de aminoácidos de la proteína Vpr (73R, 77R y 80A) pueden desempeñar un papel importante en el mecanismo neuroinflamatorio del VIH-1 inducido por Vpr. Sin embargo, existe evidencia limitada de investigaciones sobre estas mutaciones Vpr específicas en los mecanismos neuropatológicos del VIH-1. Un estudio clínico sugirió que el 73R no contribuía a la progresión de la enfermedad en personas que viven con el VIH [59]. Sin embargo, el papel de esta firma de aminoácidos en los resultados neurocognitivos aún no está claro. Tanto 73R como 77R son los aminoácidos dominantes de NL4-3 Vpr, que es similar a la secuencia consenso de Vpr del subtipo B del VIH-1 [60], y 77R se designa como importante en la función viral [60]. Además, el 77R se relacionó con un aumento de la neuroinflamación; sin embargo, fue menos frecuente en los cerebros afectados por HAD [39]. Este hallazgo no coincide con el consenso general de que el aumento de la neuroinflamación se asocia con peores resultados neurocognitivos [51]. Los autores sugirieron varias razones posibles para estos hallazgos, incluido que (1) la mutación 77Q de alguna manera permite que el VIH-1 se replique y persista en el cerebro al restringir la respuesta neuroinmune, lo que aumenta la aptitud y la capacidad replicativa del virus y resulta en una mayor detección. en cerebros con HAD, y (2) 77Q puede realizar alguna actividad aún no reconocida en el propio virus, que puede no ser crucial en la neuroinflamación, pero sí crucial para otras actividades neurovirulentas [39]. Sin embargo, esto merece una mayor investigación.

Vpr 80A es una mutación natural poco común, ya que la mayoría de los subtipos de VIH-1 se presentan con Vpr 80R [60, 61]. La mutación Vpr R80A a menudo se introduce sintéticamente para investigar mecanismos patogénicos fundamentales [61,62,63]. Aunque existe evidencia limitada que respalda el papel de estas mutaciones en la neuroinflamación y el daño neuronal, esta evidencia preliminar proporciona un punto de partida para futuras investigaciones. Esto es particularmente relevante dada la creciente evidencia de que los residuos específicos de Vpr están relacionados con el deterioro neurocognitivo en las personas que viven con el VIH. En estudios clínicos anteriores, se observó que los aminoácidos N41 y A55 de Vpr estaban asociados con deterioro neurocognitivo [12]. Estas firmas de aminoácidos también fueron investigadas en un estudio realizado por Womersley y colegas (2019), pero no encontraron efectos significativos de los aminoácidos N41 y A55 en la función cognitiva global. Sin embargo, sí demostraron que estas firmas de proteínas explicaban la variación en la función cognitiva [33]. Estudios limitados han investigado la variación de la secuencia de Vpr en participantes infectados por el VIH, y aún menos estudios han investigado el papel de la variación de los aminoácidos de Vpr en la neuropatogénesis del VIH-1. Por lo tanto, no está claro cómo estas firmas de Vpr pueden contribuir al daño neuronal y los diversos mecanismos subyacentes de HAND, incluida la transactivación, la inflamación, el metabolismo, el daño de la BBB y el daño neuronal.

Por último, se ha demostrado que Vpr contribuye de forma independiente al aumento de la neuroinflamación, incluso en presencia de otras proteínas virales, incluidas Tat y gp120, que contribuyen bien establecidos a la neuroinflamación [36]. Aunque los estudios revisados ​​aquí fueron fundamentales en el diseño, planteamos la hipótesis de que los mecanismos neuroinflamatorios inducidos por Vpr pueden estar activos y contribuir al perfil inmunológico desregulado experimentado en las personas que viven con el VIH, lo que podría contribuir al desarrollo de HAND. En esta etapa, aún no se ha establecido la relación directa entre la neuroinflamación inducida por Vpr, el daño neuronal y HAND. Sin embargo, la evidencia preliminar de un estudio fundamental mostró que cuando las células mieloides se transfectaban con variantes de Vpr, las variantes que inducían el nivel más alto de neuroinflamación también tenían el nivel más alto de neurotoxicidad [39]. En este caso, se debe evaluar si la neuroinflamación inducida por Vpr está provocando daño neuronal o si la neuroinflamación observada es el resultado de un daño neuronal inducido directamente por Vpr. Por lo tanto, esta proteína accesoria tradicional merece más énfasis por su papel potencial en el desarrollo de HAND.

Con base en los hallazgos reportados aquí, se podrían hacer varias recomendaciones. Primero, reconocemos que hay un número limitado de estudios fundamentales disponibles que han investigado la neuroinflamación inducida por Vpr y, por lo tanto, todas las sugerencias destacadas aquí se hicieron a la luz de las limitadas investigaciones disponibles. A pesar de esto, creemos que esta revisión proporciona una descripción general completa de la literatura sobre este tema y destaca la necesidad de realizar más investigaciones para determinar los mecanismos exactos de la neuroinflamación inducida por Vpr. Esto puede ayudar a comprender mejor la posible contribución de Vpr a la neuroinflamación y al posible daño neuronal. En segundo lugar, aunque los estudios han demostrado que las mutaciones en la Vpr del VIH-1 podrían afectar dramáticamente sus funciones conocidas [64,65,66], estas mutaciones fueron creadas artificialmente y no representan el perfil de las mutaciones que ocurren naturalmente durante el curso de la infección. En apoyo de esto, una revisión sistemática reciente realizada por nuestro grupo [67] ha destacado que hasta la fecha, sólo 22 estudios clínicos han investigado la variación de la secuencia de Vpr y los resultados clínicos en personas que viven con el VIH. Por lo tanto, existe la necesidad de investigar la influencia de la variación de la secuencia de Vpr en tipos de muestras clínicas (p. ej., sangre). Además, las mutaciones específicas de Vpr entre subtipos no se han definido claramente, y la influencia de estas mutaciones de Vpr específicas de subtipo en los mecanismos relacionados con la neuropatogénesis del VIH-1 requiere más investigación. Por último, faltan estudios que investiguen la relación entre la presencia de Vpr, la neuroinflamación y el rendimiento neurocognitivo en personas que viven con el VIH. Por lo tanto, no está claro si la inflamación inducida por Vpr puede contribuir al deterioro neurocognitivo clínico en las personas que viven con el VIH. Esta es un área que debe abordarse mediante estudios que utilicen enfoques multimodales que incluyan neuroimagen, neuroinflamación y evaluación neurocognitiva.

Aquí informamos a partir de la evidencia disponible que la proteína viral Vpr del VIH-1 puede ser un contribuyente importante a la neuroinflamación. Específicamente, la presencia y actividad de Vpr se han relacionado con niveles más altos de TNF-α e IL-8. Vpr induce neuroinflamación a través de vías específicas, incluidos los canales PI3K/AKT, p38-MAPk, JNK-SAPK y Sur1-Trpm4 en astrocitos y p38 y JNK-SAPK en células mieloides. Los aminoácidos Vpr específicos, incluidos 73R, 77R y 80A, pueden ser importantes en la modulación de la neuroinflamación y deben investigarse en estudios futuros. Los marcadores, las vías y las firmas de aminoácidos inducidos por Vpr destacados en esta revisión deben investigarse por sus posibles funciones en la neuropatogénesis de HAND.

Diagrama de flujo de elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA)

Neuroinflamación inducida por Vpr. (1) Vpr se introduce en el sistema nervioso central (SNC) a través de células infectadas por VIH-1, incluidos los monocitos. La Vpr extracelular secretada que está presente en el SNC estimula las vías proinflamatorias intracelulares en mieloides, astrocitos y células endoteliales microvasculares cerebrales (BMVEC). (2) La Vpr extracelular causa daño a la barrera hematoencefálica (BHE) y aumenta la liberación de TNF-α de las BMVEC (3), lo que resulta en una mayor migración de células hacia el SNC. (4) Vpr aumenta la liberación de los marcadores inflamatorios TNF-α, IL-8, IL-1β, CCL5 e IFN-α y reduce la IL-6 de las células mieloides activadas. (5) Vpr aumenta la liberación de marcadores inflamatorios IL-6, IL-8, CCL5, CCL2, MIF y TNF-α y reduce los niveles de IL-1β e IL-6 de los astrocitos activados. Además, los mieloides y los astrocitos también liberan Vpr extracelular en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (líneas de puntos). (6) Vpr también induce directamente daño neuronal. La neuroinflamación asociada a Vpr es inducida por células mieloides (macrófagos derivados de monocitos, MDM) y astrocitos a través de la vía 1 (Fig. 3A) y astrocitos a través de la vía 2 (Fig. 3B).

A: Vía 1 de neuroinflamación inducida por Vpr. La vía 1 indica que Vpr aumentó la inducción de IL-6, IL-8 y CCL5 a través de PI3K/AKT, p38-MAPk y JNK-SAPK de los astrocitos. Vpr activa estas vías mediante la translocación de factores de transcripción para la expresión de marcadores inflamatorios. La vía 1 también indica la inducción de Vpr de IL-1β, IL-8 y TNF-α a través de la vía p38 y JNK-SAPK a partir de macrófagos derivados de monocitos (MDM). B: Vía 2 de neuroinflamación inducida por Vpr. La vía 2 indica la inducción de Vpr de TLR4, TNF-α y NF-κB a través de la actividad de los canales del receptor de sulfonilurea 1 –receptor transitorio potencial de melastatina 4 (Sur1-Trpm4) en los astrocitos. El aumento de la expresión de marcadores inflamatorios coincide con la expresión de Sur1-Trpm4; sin embargo, el mecanismo exacto de cómo contribuye a la neuroinflamación aún no se ha establecido y se indica como "?"

El intercambio de datos no se aplica a este artículo ya que no se generaron ni analizaron conjuntos de datos durante el estudio actual. Todos los datos de respaldo (archivos/tablas complementarias) se adjuntan a este manuscrito.

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PJWN cuenta con el apoyo de una beca intermedia internacional de Wellcome Trust (222020/Z/20/Z). MEW fue financiado por la subvención NRF Thuthuka, Sudáfrica (TTK22031652) y la subvención de la Poliomyelitis Research Foundation (PRF) (23/84).

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por North-West University.

Metabolómica Humana, Universidad del Noroeste, Potchefstroom, Sudáfrica

Monray Edward Williams y Aurelia A. Williams

Departamento de Psiquiatría y Salud Mental, Universidad de Ciudad del Cabo, Ciudad del Cabo, Sudáfrica

Petrus JW Naudé

Instituto de Neurociencia, Universidad de Ciudad del Cabo, Ciudad del Cabo, Sudáfrica

Petrus JW Naudé

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MEW conceptualizó el estudio y generó el primer borrador. PJWN y AAW brindaron aportes conceptuales durante la preparación del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Monray Edward Williams.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Williams, ME, Williams, AA y Naudé, PJ Neuroinflamación inducida por la proteína viral R (Vpr) y su posible contribución a la disfunción neuronal: una revisión del alcance. BMC Infect Dis 23, 512 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08495-3

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Recibido: 01 de marzo de 2023

Aceptado: 30 de julio de 2023

Publicado: 06 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08495-3

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