Versiones de enzimas bacterianas recientemente diseñadas revelan cómo los antibióticos podrían ser más potentes

Investigación, Medicina traslacional, Comunicados de prensa

30 de agosto de 2023

Foto: DISEÑO LAGUNA/Getty

METRO La medicina moderna depende de los antibióticos para tratar infecciones al desactivar objetivos dentro de las células bacterianas. Una vez dentro de estas células, los antibióticos se unen a ciertos sitios de enzimas específicas para detener el crecimiento bacteriano. Los cambios (mutaciones) que ocurren aleatoriamente en los genes de estos objetivos ocurren de forma natural, lo que en algunos casos hace que el objetivo sea más difícil de adherir al antibiótico y que la versión bacteriana sea resistente al tratamiento.

Por esta razón, cuanto más antibióticos se hayan utilizado a lo largo del tiempo, mayores serán las posibilidades de que las poblaciones bacterianas evolucionen hasta tener mutantes resistentes a los antibióticos existentes, y más urgente será la necesidad de nuevos enfoques para evitar que los tratamientos se vuelvan obsoletos. Los investigadores han estudiado durante décadas mutantes resistentes con la esperanza de que los mecanismos relacionados guiaran el diseño de nuevos tratamientos para superar la resistencia. Sin embargo, el esfuerzo ha sido limitado porque los mutantes resistentes que ocurren naturalmente representan una pequeña fracción de las mutaciones que posiblemente podrían ocurrir (el espacio mutacional completo), y hasta la fecha se han pasado por alto la mayoría de las mutaciones en los sitios de unión de fármacos.

Para abordar este desafío, un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York aplicó una tecnología llamada MAGE (ingeniería genómica automatizada múltiple) para generar el inventario completo de mutaciones en la especie bacteriana Escherichia coli, donde el antibiótico rifampicina se adhiere y desactiva una enzima bacteriana esencial conocida como ARN polimerasa (RNAP). Los autores del estudio crearon 760 mutantes RNAP únicos reemplazando cada uno de los 38 componentes básicos de aminoácidos que forman el sitio de unión de rifampicina en E. coli con cada una de las 20 opciones de aminoácidos presentes en la naturaleza. Luego se probó el crecimiento de este grupo de mutantes en diferentes condiciones, incluido el tratamiento con rifampicina.

Publicado en línea el 30 de agosto en la revista Nature, el estudio encontró dos mutantes, L521Y y T525D, que son hipersensibles a la rifampicina. El antibiótico no sólo impide que estos mutantes crezcan, sino que casi elimina las poblaciones de bacterias mutantes. Este es un hallazgo notable, dicen los autores, porque la rifampicina normalmente no mata a E. coli ni a muchos otros patógenos bacterianos, sino que sólo detiene su crecimiento.

"Este trabajo proporciona un mapa de las interacciones RNAP entre antibióticos y bacterias que será valioso para los químicos que trabajan para aprovechar los efectos del estudio cambiando, no los residuos del sitio de unión de las bacterias, sino la estructura de la rifampicina y otros antibióticos para que se unan más estrechamente para mayor potencia”, dijo el coinvestigador principal del estudio, Evgeny A. Nudler, PhD, profesor de bioquímica Julie Wilson Anderson en el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de NYU Langone Health. "Nuestros hallazgos también sugieren formas de mejorar la capacidad de la rifampicina para unirse a proteobacterias, actinobacter y firmicutes, grupos de bacterias que incluyen mutaciones naturales de RNAP que las hacen vulnerables a la rifampicina".

E. coli almacena instrucciones genéticas en cadenas de ADN, pero luego las convierte en material genético relacionado en ARN, y RNAP construye las cadenas de ARN que guían la construcción de proteínas a partir de aminoácidos. Los mutantes creados en el nuevo estudio revelaron que la rifampicina mata las bacterias deteniendo la RNAP, provocando así colisiones entre ésta y la maquinaria celular que opera en el mismo espacio molecular para duplicar el ADN a medida que las células se dividen y multiplican. Esto, a su vez, provoca roturas letales en ambas hebras del ADN bacteriano.

En otros conocimientos del estudio, se descubrió que algunas de las mutaciones del sitio de unión de RNAP de E. coli aumentan en gran medida la velocidad con la que RNAP construye ARN y, por lo tanto, la velocidad con la que utiliza materias primas, incluidos los componentes básicos de nucleótidos como las pirimidinas. El trabajo tiene implicaciones importantes, dicen los investigadores, para la comprensión del mecanismo de acción utilizado por análogos de nucleótidos como el fármaco anticancerígeno 5FU. Según ellos, comprender cómo el agotamiento de nucleótidos sensibiliza a las células a los suministros de nucleótidos puede ayudar en el diseño de nuevas terapias combinadas.

"Estas técnicas podrían aplicarse para mapear los sitios de unión de otros tipos de fármacos, y especialmente de aquellos vulnerables a la resistencia", dijo el coinvestigador principal del estudio, Aviram Rasouly, PhD, científico investigador de NYU Langone.

El apoyo financiero para el estudio se proporcionó a través de las subvenciones T32 AI007180 y R01GM126891 de los Institutos Nacionales de Salud y la Blavatnik Family Foundation. El estudio fue dirigido por el estudiante de doctorado Kevin Yang. Otros investigadores de NYU Langone involucrados en este estudio fueron Maria Cameranesi, Criseyda Martinez, Manjunath Gowder, Yosef Shamovsky, Vitaliy N. Epshtein, Khaled Alzoubi, Zhitai Hao e Ilya Shamovsky. El Dr. Nudler también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

Greg WilliamsTeléfono: [email protected]

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