Cómo poner en funcionamiento las fábricas de proteínas: cómo las enzimas desubiquitinantes funcionan como proteasas Fubi

11 de agosto de 2023

Este artículo ha sido revisado de acuerdo con el proceso editorial y las políticas de Science X. Los editores han resaltado los siguientes atributos al tiempo que garantizan la credibilidad del contenido:

verificado

publicación revisada por pares

fuente confiable

corregir

por Johann Jarzombek, Sociedad Max Planck

La pequeña proteína ubiquitina es particularmente famosa por marcar proteínas para su degradación, pero también se ha demostrado que regula prácticamente todos los procesos celulares. Paralelamente al sistema de ubiquitina han evolucionado otros modificadores similares a la ubiquitina, de los cuales Fubi está particularmente poco estudiado a pesar de su actividad inmunomoduladora.

Los científicos de Malte Gersch, líder del grupo de investigación en el Centro de Genómica Química del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular, han obtenido los primeros conocimientos moleculares sobre la maquinaria que facilita la maduración controlada por Fubi de una proteína clave del ribosoma, la fábrica de proteínas de la célula. Con la ayuda de un kit de herramientas químicas recientemente desarrollado, los investigadores caracterizaron cómo dos enzimas desubiquitinantes proporcionan una actividad específica de Fubi hidrolasa y, por lo tanto, funcionan como proteasas Fubi en dos niveles.

Fubi es producido por las células como una proteína de fusión con la proteína ribosomal S30, y debe separarse de S30 mediante proteasas para que los ribosomas funcionen. En las células inmunitarias, este subproducto de la producción de ribosomas se utiliza como molécula de señalización secretada, por ejemplo para reducir localmente la actividad del sistema inmunitario materno en el útero y así permitir la implantación de embriones. Hasta ahora se desconocía cómo las proteasas reconocen específicamente a Fubi y cómo lo distinguen de la ubiquitina.

Rachel O'Dea y Malte Gersch explican su investigación en detalle:

Nuestro equipo reveló cómo dos enzimas desubiquitinantes también pueden actuar como proteasas de la proteína Fubi similar a la ubiquitina y obtuvo información molecular sobre cómo esto es posible de manera específica. Esto es digno de mención porque, a pesar de la similitud entre la ubiquitina y las proteínas similares a la ubiquitina, las enzimas que las regulan en los humanos generalmente no son las mismas.

Mostramos que esta actividad dual es específica de las dos enzimas USP16 y USP36 y nuestros estudios de cristalografía explican mecánicamente cómo se logra esta rara reactividad cruzada. Sorprendentemente, a diferencia de lo que se observa en las enzimas de reacción cruzada de bacterias o virus, no encontramos ningún elemento estructural adicional que facilite la actividad Fubi adicional de estas proteasas de ubiquitina bien caracterizadas.

En cambio, el reconocimiento de Fubi está mediado por un pequeño motivo críptico en una superficie de unión complementaria.

Posiblemente debido a su desafiante composición de aminoácidos, las herramientas de la proteína Fubi aún no se habían agregado al repertorio de herramientas para estudiar la ubiquitina y las proteínas similares a la ubiquitina.

Nuestro trabajo demuestra enfoques sencillos para fabricar herramientas Fubi que otros científicos en el campo pueden adaptar fácilmente. Las sondas y el sustrato fluorescente Fubi descritos aquí proporcionan un medio para evaluar la actividad del borrador Fubi tanto en entornos celulares como in vitro.

Nuestro trabajo proporciona nuevos conocimientos moleculares sobre cómo las enzimas pueden tener actividades que abarcan múltiples sistemas de modificación. Explicar cómo USP16 y USP36 desempeñan un papel en la maduración de las proteínas ribosómicas amplía nuestra comprensión de los mecanismos que regulan este proceso celular crítico.

Fubi ha sido estudiado principalmente por científicos del campo de la inmunología y, más recientemente, del campo de los ribosomas, y nuestro trabajo que aborda el tema con el trasfondo de la ubiquitina complementa estos otros trabajos. Juntos, todos los datos convergen en un modelo de dos niveles para el procesamiento de Fubi.

Debido a su naturaleza rápida y reversible, las modificaciones postraduccionales como la ubiquitina y las proteínas similares a la ubiquitina son reguladores críticos de prácticamente todos los procesos celulares.

Fubi se ha relacionado con funciones inmunomoduladoras y se ha demostrado que modifica las proteínas durante las respuestas de estimulación inmune. Comprender el papel exacto de Fubi en este proceso ampliará nuestra comprensión de cómo responden las células a la señalización inmunitaria.

Nuestros conocimientos sobre el reconocimiento de Fubi permiten la actividad de la proteasa Fubi sintonizable en las células y, por lo tanto, están allanando el camino para comprender mejor el papel celular de esta enigmática proteína como una modificación postraduccional.

Además, estamos utilizando las sondas para facilitar la investigación del mecanismo molecular mediante el cual otras proteínas interactúan con Fubi. Pero primero celebraremos.

Los hallazgos se publican en la revista Nature Chemical Biology.

Más información: Rachel O'Dea et al, Base molecular de la reactividad cruzada de ubiquitina/Fubi en USP16 y USP36, Nature Chemical Biology (2023). DOI: 10.1038/s41589-023-01388-1

Información de la revista:Naturaleza Química Biología

Proporcionado por la Sociedad Max Planck